工程肉毒杆菌素在老鼠身上更有效 更安全

肉毒杆菌毒素 (BoNT) 用于从治疗慢性疼痛到减少皱纹出现的一系列应用，但在注射时它会扩散到周围组织并产生副作用。美国波士顿儿童医院的尹林祥和董敏及其同事于 3 月 17 日在开放获取期刊 PLOS Biology 上发表的一项新研究表明，对 FDA 批准的 BoNT 形式进行细微修饰可增强与神经细胞的结合并改善药物的效力和安全性。

肉毒杆菌毒素 (BoNT) 由肉毒梭菌细菌产生，有七种血清型，BoNT/A 到 G。所有这些都以类似的方式起作用：在附着在神经与肌肉的交界处(神经肌肉接头)附近后，一部分毒素穿过神经膜阻止神经递质释放，从而麻痹肌肉。一种商业形式的 BoNT/A 被批准用于临床治疗各种形式的肌肉过度活动以及美容减少皱纹，而一种商业形式的 BoNT/B 被批准用于一种称为颈肌张力障碍的运动障碍。

BoNT 有两个位点，可识别神经末梢的两个独立受体。以前的工作表明，包括 BoNT/B 在内的几种 BoNT 在两个受体结合位点之间的氨基酸链上有一个延伸的环。结构模型表明，如果这个环包含疏水性(油性)氨基酸，它可以与神经细胞膜中的脂质相互作用，提供第三个附着点，从而提高结合效率。这些疏水性氨基酸存在于几种 BoNT 的环中，但不存在于 BoNT/B 中。

由于更强的结合会增加效力并减少不良反应，作者研究了在 BoNT/B 中的这个脂质结合环中添加疏水性氨基酸是否可以改善毒素与神经的结合终端。他们表明，用疏水性色氨酸替换环中的两个氨基酸实际上确实增强了体外结合。然后，他们生产了一种新的 BoNT/B，其中包含这种突变加上一对突变，这对突变先前已被证明可以增强与两种 BoNT/B 受体之一的结合，并证明这种工程毒素比批准的 BoNT/B 形式更有效。 B 在标准小鼠麻痹试验中。此外，新毒素导致体重减少较少，这种效果与毒素从注射部位扩散的减少一致。

“我们的研究表明，引入 BoNT/B 的变化可以增加毒素的治疗潜力并减少副作用，”Dong 说。“以这种方式设计肉毒杆菌毒素可能会为提高这些药物的安全性和临床益处提供一条新途径。”

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