贝勒医学院杰出服务教授、德克萨斯儿童医院简和丹邓肯神经学研究所 (Duncan NRI) 的首席研究员 Hugo J. Bellen 博士的实验室进行的一项研究发现， - DOT1L 基因的功能变异导致一种新的疾病。
进一步的研究表明，令人惊讶的是，患者的大多数症状是由于该基因编码的组蛋白甲基化酶的酶活性增加所致。这项研究发表在《美国人类遗传学杂志》上。
“该项目起源于未确诊疾病网络、由 Gregory Costain 博士领导的加拿大 SickKids 综合护理基因组项目，以及对 GeneMatcher 数据库的搜索，确定了九名不相关的个体，这些个体患有智力障碍、发育迟缓、独特的面部特征和其他重叠特征携带 DOT1L 基因变异，”Bellen 博士说。“我们发现这很有趣，因为该基因以前并未与遗传或神经系统疾病相关。”
DOT1L 是一种进化上保守的基因，存在于从酵母到人类的多种物种中。它编码一种酶——赖氨酸甲基转移酶 (KMT)——将甲基添加到特定组蛋白 (H3) 上存在的特定氨基酸(赖氨酸 79 又名 K79)上。组蛋白内特定赖氨酸残基的甲基化充当“打开”或“关闭”靶基因表达的开关。
到目前为止，只有大约一半 KMT 编码基因(34 个中的 16 个)中的部分功能丧失的 DOT1L 变异被证明会导致显性人类发育障碍。Bellen 博士说：“我们发现 DOT1L 的变异通过功能获得机制导致显性疾病，这与其他 KMT 不同。”
尽管 DOT1L 参与多个基本细胞过程，并且其失调与癌症有关，但在这项研究之前，尚不清楚 DOT1L 基因的变异如何导致先天性疾病。因此，第一作者、贝伦实验室的博士后 Zelha Nil 博士转向果蝇来解决这个问题。
DOT1L 及其果蝇版本格拉巴酒 (gpp) 具有相似的蛋白质序列，并且也可能具有重叠的功能。DOT1L 中大多数引起疾病的人类变异都位于其酶促结构域中。此外，gpp 在大部分神经元和一些神经胶质细胞中表达。