使用类器官对肝癌的新见解

荷兰马克西玛公主儿科肿瘤学中心和Hubrecht研究所的科学家揭示了对纤维层状癌(FLC)特征的新科学见解，这是一种罕见的儿童肝癌。

他们的研究结果今天发表在Nature Communications上，可能有助于未来开发新的药物疗法。微型器官和“分子剪刀”系统CRISPR-Cas9使研究人员能够更好地了解肿瘤生物学和不同DNA变化的生物学后果。它还揭示了一种FLC肿瘤类型的可能细胞起源。

纤维层状癌(FLC)是一种肝癌，主要影响青少年和年轻人。纤维层状癌每年影响5万人中的一人，当然可以称为罕见。存活率仍然很低。为了改变这种状况，非常需要新的治疗形式。

新型人体类器官模型

Máxima公主儿科肿瘤学中心研究小组组长Benedetta Artegiani博士和Hubrecht研究所研究员Delilah Hendriks博士通过使用创新技术共同领导了一项关于纤维层状癌的新研究。这使研究人员能够更好地了解FLC中发现的不同突变的不同生物学后果，并研究肿瘤的生物学。需要这些新信息来了解肿瘤出现的原因，并确定更好地治疗该疾病的可能靶点。

Artegiani说：“我们在研究中使用了健康的人类肝脏类器官，即在实验室中生长的迷你肝脏。我们开发了一系列类器官，它们都具有不同的DNA变化和突变，这些变化和突变以前与FLC有关。我们使用DNA修饰技术CRISPR-Cas9改变了类器官的遗传背景，该技术可用作“分子剪刀”。由于其稀有性，可用于研究的肿瘤组织并不多。多亏了这种技术，我们才能够研究这种肿瘤类型。

不同的基因突变是不同程度攻击性的基础

Artegiani和Hendriks通过使用CRISPR-Cas9修饰蛋白激酶A(PKA)来构建肝脏类器官模型。PKA是一种复杂的信号蛋白，能够打开或关闭其他蛋白质。这种“蛋白质开关”由不同的单元组成，每个单元都由不同的基因编码。通过遗传变化改变不同单位的功能似乎对FLC的发生至关重要。

类器官含有所谓的突变融合基因DNAJB1-PRKACA。这种DNA变化在FLC肿瘤中很常见。Hendriks说：“当在类器官中重建这种突变时，我们看到它确实能够反映我们在FLC患者身上看到的肿瘤的多种特征。然而，这种单一突变对肝细胞的整体细胞和分子行为产生了相当温和的影响。

当他们引入另一组DNA变化时，情况完全改变了，在FLC患者中也发现了。Artegiani说：“第二种背景不仅包含PKA基因之一PRKAR2A的突变，还包含一个名为BAP1的额外基因的突变。在这种情况下，类器官呈现出侵袭性癌症的典型特征。这表明不同的遗传FLC背景导致不同程度的肿瘤侵袭性。

除此之外，由BAP1和PRKAR2A DNA变化引起的大大增强的转化效应使细胞能够适应不同的环境。这可能解释了FLC肿瘤形成过程中细胞不受控制的生长。

研究人员得出结论，尽管PKA基因的突变至关重要，但它们可能不足以发展FLC。Hendriks说：“这些发现为寻找其他因素与FLC肿瘤中的PKA突变一起发生提供了可能性。这可能会被用于这种儿童癌症的未来治疗方法。

揭示纤维层状癌的起源细胞

为了能够开发新的疗法，了解癌症本身的生物学也很重要。第一步是了解癌症起源于哪种细胞类型：起源细胞。了解特定基因缺陷在FLC和原始细胞启动中的重要性对于了解肿瘤以后的行为至关重要。

然而，在研究期间，这对FLC来说特别困难。“主要原因是这些肿瘤呈现出肝细胞和导管细胞的特征，这是肝脏中最重要的两个细胞。我们的类器官表明，PRKAR2A和BAP1的合作将原本健康的肝细胞转化为导管细胞，具有增加的癌症干细胞特征，“Artegiani说。

“一种细胞类型向另一种细胞类型的这种转变称为转分化。这是一个特别有趣的现象，可能发生在各种肿瘤中，并且使得细胞起源的鉴定特别困难。然而，通过使用我们的模型，我们能够发现肝细胞作为可能的起源细胞。

总之，这项研究极大地促进了对FLC的理解，并为进一步研究如何更好地治疗这种罕见的癌症类型铺平了道路。对遗传缺陷的见解可能会导致患有这种疾病的儿童的新疗法。了解特定基因缺陷在FLC启动中的重要性也有助于更好地了解患者之间的肿瘤异质性和反应。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！