鉴定导致 Liddle 综合征的 SCNN1B 中的新移码突变

高血压是严重威胁全球公共卫生的心血管疾病。及早有效地控制血压可以预防靶器官损害和心血管并发症的发生。

值得注意的是，虽然大多数高血压患者是原发性和多基因的，但也有一些单基因高血压患者，其中致病基因突变导致了疾病的发生。单基因高血压的靶向治疗可以带来更好的预后，然而，通过基因检测对这些患者进行精准管理仍然是目前高血压治疗的一个挑战。

Liddle 综合征 (LS) 是一种常染色体显性遗传的单基因高血压，其特征是早发性高血压、低钾血症、低醛固酮增多症和低血浆肾素。

LS 是由分别编码肾上皮钠通道 (ENaCs) 的 α、β 和 γ 亚基的 SCNN1A、SCNN1B 和 SCNN1G 基因突变引起的。对于具有 SCNN1B 突变的 LS 患者，βENaC C 端 PY 基序的缺失或结构变化阻止 ENaCs 识别和连接到 Nedd4-2(一种 E3 泛素蛋白连接酶)，导致细胞上 ENaCs 丰度增加膜和钠内流增加。

SCNN1B 突变在 LS 患者中最常见，然而，很少有研究证实这些突变的致病性。阿米洛利是一种特异性的 ENaCs 阻断剂，可以有效治疗 LS。然而，由于基因检测的使用不足和突变谱的不完善，一些患者可能会被误诊或漏诊。

通过全外显子组测序和Sanger测序在一个高血压家系中鉴定出SCNN1B基因的移码突变(c.1691_1693delinsG)。本研究利用非洲爪蟾卵母细胞建立野生型(ENaC(wt))和突变型(ENaC(mut))模型，并通过膜片钳技术测量全细胞电流。

结果表明，与表达野生型 ENaCs 的非洲爪蟾卵母细胞相比，表达突变型 ENaCs 的爪蟾卵母细胞中阿米洛利敏感的Na+电流增加，表明 SCNN1B 基因的 c.1691_1693delinsG 可以显着增加 ENaCs 的钠内流。该结果与LS的分子生物学机制一致。此外，该家庭中的 7 名 LS 患者在治疗 12 个月后进行了随访。

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